COVID-19 и мелатонин

2020-05-21 / 885

Обзор статьи: Zhang R, Wang X, Ni L, et al. COVID-19: Melatonin as a potential adjuvant treatment. Life Sci. 2020;250:117583. doi:10.1016/j.lfs.2020.117583

Тема коронавирусной инфекции сегодня как никогда популярна, и для этого есть достаточно веские причины. Сегодня мы бы хотели ознакомить вас с результатами научных изысканий наших китайских коллег (Beijing, China), которые с помощью врача из San Antonio, (Texas, USA) издали достаточно любопытную статью, касающуюся возможного применения мелатонина как вспомогательного препарата при лечении COVID-19. 

Теперь во избежание путаницы ещё раз проговорим коротко основные моменты о самой болезни и вспомним, чем же примечателен мелатонин.

Итак, в декабре 2019 был выявлен новый возбудитель атипичной пневмонии, названный SARS-CoV-2 (Severe acute respiratory syndrome-related coronavirus 2), а симптомокомплекс, который вызывает этот вновь открытый вирус, получил название «Коронавирусная болезнь-19» (COronaVIrusDisease-19) или же сокращенно – «COVID-19». Разумеется, что цифра в конце обозначает год выявления вируса.

Мелатонин - гормон, являющийся «ответственным» за циркадные ритмы человека и животных. Выделяется он не только эпифизом, но и клетками желудочно-кишечного тракта, и на данный момент доказано его противовоспалительное, антиоксидантное и иммуномодулирующее действие. Как отмечают авторы статьи, мелатонин применяется при нарушениях сна, делирии, атеросклерозе, респираторных заболеваниях. 

Целью своего обзора китайские врачи называют тщательный анализ фактов, которые говорят о возможности применения мелатонина в качестве дополнительной терапии в лечении COVID-19-пневмонии, острого респираторного дистресс-синдрома (ARDS- Acute respiratory distress syndrome) и острого повреждения легких (ALI-Acute lung injury).

Для более четкого понимания возможной позитивной роли мелатонина в терапии пневмонии авторы предлагают немного углубиться в патогенез её возникновения. Больные COVID-19 отмечают у себя повышение температуры, сухой кашель, миалгию, слабость, диарею. Иногда все осложняется развитием ALI/АRDS. Также отмечается, что при обследовании посмертных образцов пораженных легких в последних находят двустороннее диффузное альвеолярное повреждение с отеком, десквамацией пневмоцитов и развитием гиалиновых мембран. Вышеуказанные изменения очень сильно напоминают таковые при SARS и МЕRS (Middle East respiratory syndrome) пневмониях. Кроме того, авторами статьи отмечается, что возбудители SARS, МЕRS, COVID-19 имеют высокий процент нуклеотидной идентичности между собой. Используя эти данные и доказанную возможность SARS и МЕRS вызывать «цитокиновый шторм», группа исследователей приходит к выводу, что аналогичные патофизиологические изменения будут происходить и при поражении SARS-CoV-2. Кроме этого имеют место два возможных варианта развития патологической реакции организма на вирус, и при каждом из них возможно воздействие на ключевые точки, с помощью чего возможно ускорить затихание «шторма».

Коллектив авторов отмечает, что мелатонин сам по себе не обладает прямым антивирусным действием, однако, благодаря своему противовоспалительному, антиоксидантному и иммуномодулирующему эффекту, возможно его применение в антивирусной терапии. Дополнительным аргументом в пользу своего предположения приводятся результаты нескольких исследований, в которых отмечалось подавление мелатонином развития вирусных инфекций. Например, у мышей при поражении вирусом ЦНС, на фоне применения мелатонина имело место уменьшение количества параличей и смертей. Ниже мы приводим замечательный по своей простоте и доступности рисунок-схему от авторов статьи, которая иллюстрирует патогенез развития COVID-19 и возможные точки приложения мелатонина (рис.1).

В дальнейшем авторы статьи подробно анализируют механизмы, при которых реализуются возможности вышеуказанных эффектов мелатонина.

Противовоспалительный эффект мелатонина

По мнению учених, мелатонин имеет несколько возможных путей имплементирования своего противовоспалительного эффекта. Во-первых, он может подавлять трансформацию макрофагов в противовоспалительный тип, опосредованно воздействуя на них через сиртуин-1 (специфический белок, участвующий в регуляции обмена веществ). Во-вторых, мелатонин может снижать превращение нейтрофилов в Т-клетки в легочной ткани при ARDS. В-третьих, он индуцирует активацию фактора, регулирующего экспрессию антиоксидантных белков (Nrf2, nuclear factor erythroid 2–related factor 2), что обеспечивает гепато- и кардиопротекторный эффект. В-четвертых, мелатонин способен уменьшать количество провоспалительных цитокинов и увеличивать количество противовоспалительных цитокинов.

Антиоксидантные возможности мелатонина

По поводу антиоксидантных свойств мелатонина китайские коллеги отмечают, что они перекликаются с его противовоспалительными функциями и усиливают друг друга за счет активации антиоксидантных энзимов и подавления прооксидантных.

Мелатонин и иммуномодуляция

В данном разделе приводятся результаты исследований, которые показывают, что при попадании вируса в эпителиальные клетки верхних дыхательных путей происходит презентация антигенов Т-клеткам. Т-эффекторы уничтожают зараженные эпителиальные клетки, а цитотоксические Т-лимфоциты продуцируют цитокины, вызывающие воспаление и клеточный апоптоз. Мелатонин же в данном случае выступает в качестве регулятора иммунной системы путем прямого усиления пролиферации и созревания Т-киллеров и В-лимфоцитов, моноцитов, гранулоцитов в костном мозге и других тканях.

Мелатонин и его воздействие на уровень цитокинов человека

В качестве аргумента в вопросе воздействия мелатонина на цитокины человека авторами приводятся результаты исследований, которые показывают снижение уровня циркулирующих цитокинов в крови человека при пероральном приеме различных доз мелатонина.

Мелатонин и другие адъювантные эффекты

Ещё один интересный момент, на который указывают авторы данного труда, касается некоторых эффектов мелатонина, которые не связаны напрямую с воспалительным процессом, но также могут оказывать положительный терапевтический эффект. Например, ученые отмечают, что целостность эндоваскулярного барьера является ключевой для иммунорегуляторных процессов в альвеолах. Тяжелое воспаление и иммунный ответ приводят к апоптозу эпителиальных и эндотелиальных клеток, а также к увеличению производства фактора роста эндотелия сосудов (VEGF, vascular endothelial growth factor), усиливающего отек и выход иммунных клеток из сосудистого русла. Мелатонин же может подавлять VEGF в клетках эндотелия. Также эффекты данного препарата проявляются в предотвращении возникновения осложнений со стороны сердца, печени и почек в случае развития сепсиса. Положительное влияние мелатонин оказывает на качество сна, что крайне важно у тяжелых пациентов, к тому же при этом уменьшается необходимость в проведении седации. Дополнительно ко всему отмечается, что мелатонин обладает высоким профилем безопасности.

Выводы 

По нашему мнению, статья заслуживает серьезного внимания и открывает интересные возможности в дополнительной терапии COVID-19. Все экспериментальные модели на животных и исследования на людях показали эффективность и безопасность мелатонина. Вместе с тем необходимо отметить, что исследований именно для COVID-19 не проводились. Таким образом, открывается достаточно широкое поле для научно-экспериментальной деятельности. Хочется надеяться, что в ближайшем будущем будут разработаны официальные протоколы применения мелатонина, что, несомненно, позволит привнести в терапию антиCOVID-19 дополнительные возможности для облегчения состояния пациентов.

Рис. 1. Патогенез развития COVID-19. 

Zhang R, Wang X, Ni L, et al. COVID-19: Melatonin as a potential adjuvant treatment. Life Sci. 2020;250:117583. doi:10.1016/j.lfs.2020.117583